王珣的仕途之路始于家族背景——他是琅玡王氏的后裔，王导和王洽的孙子。最初，他在桓温身边担任掾属，与同僚谢玄一起受到桓温的青睐。随后，他转任主簿，在北伐期间负责军中的重要事务。在那个时代，他已是名声大噪，深受士兵们尊敬。
太和四年（369年），豫州刺史袁真因被指责而叛归前燕，而王珣参与了对他的讨伐，并在太和六年（371年）成功平定了这场叛乱。他因功被封为东亭侯，并且继续升迁至大司马参军、琅邪王友等职位。
宁康元年（373年）桓温去世后，王珣调任中军将军桓冲的长史、给事黄门侍郎。在此期间，由于与谢家产生矛盾，即便结成了姻亲，也最终导致两家的关系恶化，最终使得他们成为宿敌。当时的一些政治人物利用这一点，将王珣推举为豫章太守，但他未能履行职责。此后，又曾被提名为散骑常侍，但他又拒绝接受并改调秘书监。
孝武帝依赖时期十年的晚景里，到了385年的去世。之后，虽然有机会回到朝廷担任侍中，而且很快就获得晋孝武帝司马曜的信任。但不久又转任辅国将军、吴国内史，在地方上赢得民心。这一过程中，他多次调整官职，最终于390年的九月，被征召为尚书右仆射处理吏部事务；到391年的九月，又一次调整，为尚书左仆射，加上征虏将军，并领太子詹事。
由于他的才华和文章能力，以及与殷仲堪、徐邈、郗恢等人的交往，使得他深受孝武帝喜爱，被视作心腹。但当时有一部分人，如会稽公主司马道子的支持者，则另有所属，这也引起了一定的政治紧张气氛。面对这种情况，孝武帝采取措施分散力量，让一些重臣出镇州郡，以备不时之需。而留下仍然在朝廷中的重臣如王珣，以防止出现危机。在这样的环境下，尽管存在着各种挑战，但作为宰相级别的人物，王珣依旧扮演着关键角色。
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